药物的整个研发上市过程分为成早期路线探索（临床前）、中期工艺开发和试生产（临床）和后期商业化生产（临床三期及上市），在不同阶段各大药企巨头的工艺安全评估都是什么策略？

基本策略

首先得说，容易被工艺安全实验室(PSL)盯上的，都是特别危险的，在受问卷调查的15家公司中，15家都会认为高放热反应和含高能官能团的化合物是需要测试和评估的，其次是放气反应和腐蚀、高危害的物质。

在工艺开发和实施过程中，通常认为改变试剂的量或类型、改变溶剂的量或类型、改变加料顺序、改变工艺条件，都需要重新进行安全测试和评估（PSE）。

通常大多数公司认为反应绝热温升50度以下安全风险很小，但是200度以上安全风险就非常大了。有3家公司的标准更高，他们认为50度以上就已经比较危险了。

比较通用的方法是Stoessel的基于工艺温度Tp、目标反应能达到的最高温度MTSR、技术条件能达到的温度MTT(通常是沸点）和24小时稳定的最低温度TD24(有时也理解为分解温度）的相对关系的等级划分方法。通常是等级4和5和反应是需要重新进行工艺优化的。

早期阶段

不同公司的工艺安全实验室介入的阶段不同。大多数在药化筛选化合物和路线时不会介入，只会在遇到高含能化合物有高风险时才会介入。通常大家都是按工艺规模来区分的，不同公司差别较大，大多在1升以上的反应才会考虑工艺安全评估，最严格的是250毫升反应就开始了。这里的评估有的是基于文献、软件估算、经验等纸面过程，有的是筛选测试，如DSC。通常这个阶段的物质的量比较少，也折腾不起大的测试仪器。(PS:汉德在这个阶段，大多也是纸面研究加DSC筛选测试，不过对于含能化合物或反应如硝化、重氮化、叠氮化合物等，也会考虑用DSC、ARSST先去测试再决定能不能做和如何录像带的做）。

早期阶段，大家都是筛选测试原料、试剂和产品，其次是初始反应液（得到反应热）、反应完的反应液（以了解反应液的分解温度和反应热）和蒸馏后的浓缩液（粗品热稳定性），很少会去测废弃物（除非是硝化废液这种）。对于强放热的，如>800 J/g，部分公司会考虑用ARC进一步测试获得起始分解温度和能量。大多公司基于DSC数据，部分公司基于DSC数据和Yoshida经验规则判断是否有撞击敏感性或爆炸性。对于分解能量较大，峰型尖锐的，少部分公司会进一步考虑落锤测试或高升温速率的Carius管测试。

尽管反应热是非常重要的数据，但大多数公司都是依靠估算来获得反应热的，如相似反应、CHETAH和其他定量方法。通常大家都不会去测试反应热，只有遇到强放热反应时，才会考虑做DSC看一下。

通常大家都不会考虑气体产生的危害，除非知道此类反应（或分解反应）释放大量气体或筛选测试发现有较大的风险。主要的测试物质也是原料、试剂、产品、初始反应液，其次是反应完的反应液和蒸馏后的浓缩液。（PS：目前还能进行量气的筛选用仪器，还没有将样品量能做到mg级的，这也是折腾不起）

中期阶段

工艺安全实验室开始对工艺进行评估的阶段依旧是和反应规模有关，通常认为是从2升到pilot plant阶段。部分风险承受能力较强的公司认为反应要做到100 L以上才需要工艺安全测试。

中期大家普遍测试的范围扩展开来了，包括原料、试剂、产品、初始反应液、反应完的反应液、蒸馏粗品，甚至有近一半公司开始测试废弃物的热稳定性了。

早期评估时，大家通常不考虑安全边界的问题，但是到了中期工艺优化时就要开始考虑了。通常大家是基于DSC及100度规则（操作温度要比DSC的起始放热温度低100度），部分则限制在70度或2/3的DSC起始放热温度，TD24也是常用的。

这个阶段，15家公司中有10家会测试反应热，只有5家认为只有在必要时才测。通常用来测试反应热的仪器有 RC1, EasyMax HF, Omnical, ARSST, Setaram, and THT的 uRC等。有9家公司会先运用纸面研究的方法估算反应热再决定是否要测试或用什么设备测试。有的公司会先采取筛选测试（如DSC），只有当绝热温升大于50度时，才会去使用复杂的量热设备（如RC1）去仔细研究反应热。通常认为最大放热速率>25~30 W/L（通常工厂反应釜的移热能力）时，工艺需要再优化。部分公司会使用DynoChem来模拟生产设备的移热能力来确定工艺是否需要再优化。

这个阶段，大多数公司都是对已知的有气体产生的工艺过程进行产气分析，而不是所有过程。只有少数公司有定义哪些工艺和类型的化合物可能产生气体。可用的仪器如连接有质量流量计的量热仪、ARSST等。测试对象主要是反应过程。对部分筛选测试发生有较大安全隐患的过程，比如强放热反应导致溶剂迅速蒸发的过程，也会进行量气分析。量气时最重要的参数是气体量、产气速率、压升速率等。筛选测试常用TSU和ARC，进一步量气和计算泄爆面积用ARSST和VSP。另一个问题是易燃气体产生，这时要考虑的是惰性化将可燃气体稀释到LEL(lower explosive limit)或将氧气稀释至LOC ( limiting oxygen concentration)以下。通常是控制25% LEL或50% LEL，但也有公司严格要求到5% LEL以下。而氧浓度一般是控制在LOC以下，部分则是控制5%。有的公司LOC是实测的，有的则是文献值。

这个阶段，部分公司会考虑做反应液、产品、中间体、废弃物在放置时的热稳定性。大多数公司只有在发现有明显放热时才会做。通常是保存温度比放热温度低50度的话，就需要做恒温测试了（TSU，ARC，DSC等）。

材质兼容性也是这个阶段大家会评估的，主要方法是文献、网站及数据库的数据和腐蚀性实验。

通常只有在产品的分解温度低于125度，或者运输时需要满足DOT或UN的规范时，才会考虑测试自加速分解温度SADT。有很多直接交给CDMO做，毕竟发货也是CDMO负责的。

中期可能会被拒绝放大的工艺主要是：Stoessel等级4或5，分解温度接近操作温度，强放热，不可控的气体释放，潜在的爆炸可能性。

只有5家公司在放大到Kilo lab和pilot plant前会做PHA，有8家不做。其中一家是有高风险的工艺过程时才做，有一家是200升以上反应才做。（PS:汉德是100升以上中试项目用What If & Check List方法、商业化生产用HAZOP和LOPA进行PHA分析）。

后期

进入后期阶段，测试的覆盖面会更广。因为大多数制药巨头都是外包研发和生产，所以这个阶段大多数工艺安全实验室介入的反而较少了，因为主要测试在中期就做完了。这个时候主要是CMO公司在采数据，毕竟是CMO公司要保证自己的安全。部分巨头会自己也再采一些偏差条件下的安全数据。

所有巨头都认为PHA是必须的，只是因为外包了，有的认为PHA是CDMO的事情，他们不用参加。有的则会一起完成PHA及相应测试。可用的PHA工具有HAZOP、FMEA及LOPA。